Clinical Monitoring: la sponsor oversight secondo l'art. 71 CTR e ICH E6(R3)

L'art. 48 del regolamento (UE) n. 536/2014 (Clinical Trials Regulation, CTR) impone allo sponsor di monitorare "adeguatamente la conduzione di una sperimentazione clinica". Richiede quindi una valutazione, non una procedura: lo sponsor determina l'estensione e la natura del monitoraggio sulla base di una valutazione che considera se si tratta di una sperimentazione clinica a basso livello di intervento, i suoi obiettivi e la sua metodologia, e il grado in cui l'intervento si discosta dalla normale pratica clinica. Termini come basato sul rischio, monitoring plan, source data verification, on-site o remoto non compaiono nel testo dell'art. 48. Chi li cita "secondo il regolamento UE 536/2014" cita in realtà ICH E6(R3).

Il ponte verso ICH E6(R3): l'art. 47 CTR, secondo comma

È il testo normativo stesso a creare il collegamento. Secondo il secondo comma dell'art. 47 CTR, sponsor e sperimentatore "tengono altresì opportunamente conto degli standard di qualità e delle linee guida ICH di buona pratica clinica"; il terzo comma stabilisce che la Commissione rende disponibili al pubblico tali linee guida. ICH E6(R3) diventa così il parametro rispetto al quale si misura "adeguatamente" nell'art. 48: il ponte tra l'obbligo di valutazione astratto del regolamento e le procedure concrete che un monitoring plan effettivamente contiene.

La sponsor oversight resta allo sponsor: l'art. 71 CTR, secondo comma

La base giuridica per cui la delega non muta la responsabilità è nel secondo comma dell'art. 71 CTR: "Qualsiasi promotore può delegare, mediante un contratto scritto, una parte o la totalità dei suoi compiti a una persona fisica, a una società, a un'istituzione o a un'organizzazione. Tale delega non pregiudica la responsabilità del promotore, soprattutto per quanto concerne la sicurezza dei soggetti, l'affidabilità e la robustezza dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica". Un team di CRA, una CRO o un monitoraggio centralizzato dei dati possono svolgere l'attività di monitoraggio; la responsabilità che essa funzioni davvero resta dello sponsor.

ICH E6(R3) traduce questo principio nell'Annex 1, sezione 3.9 ("Sponsor Oversight"): l'ampiezza e l'estensione delle misure di oversight devono essere "adeguate allo scopo" e proporzionate alla complessità e ai rischi dello studio; la selezione e l'oversight di sperimentatori e fornitori di servizi sono "caratteristiche fondamentali" del processo di oversight (3.9.5). Lo sponsor definisce criteri specifici per lo studio per stabilire quali deviazioni dal protocollo siano "importanti" (3.9.3) e garantisce "un'escalation e un follow-up appropriati e tempestivi dei problemi" (3.9.6).

Cosa richiede davvero il monitoring plan secondo ICH E6(R3)

L'Annex 1, sezione 3.11.4, classifica il monitoraggio come una delle principali attività di controllo qualità. Lo sponsor dovrebbe determinare l'estensione e la natura appropriate del monitoraggio in base ai rischi identificati; tra i fattori indicati figurano obiettivo, finalità, disegno, complessità, cecità, numero di partecipanti, il prodotto sperimentale e le conoscenze attuali sul profilo di sicurezza e sugli endpoint. Il monitoraggio può comprendere il monitoraggio del sito (svolto on-site e/o a distanza) e il monitoraggio centralizzato.

Tre punti di questa sezione contano di più nella pratica:

• Il monitoring plan deve essere calibrato sui rischi di sicurezza e di qualità dei dati identificati, con strategia, attività di tutte le parti coinvolte, metodi e strumenti "e la motivazione del loro impiego" (3.11.4.3).
• Il monitoraggio centralizzato può integrare e ridurre l'estensione e/o la frequenza del monitoraggio del sito, oppure essere utilizzato da solo (3.11.4.2 b); la verifica rispetto ai dati sorgente può basarsi su campioni, supportata da data analytics, con una dimensione campionaria che può richiedere un adeguamento in base ai risultati di monitoraggi precedenti (3.11.4.5.4 b). La source data verification è quindi uno dei metodi possibili, non una riconciliazione completa obbligatoria.
• L'accesso remoto ai dati sorgente è espressamente previsto: il monitoraggio può comprendere "un accesso remoto, sicuro e diretto in sola lettura ai documenti sorgente" (3.11.4.1 c), e la frequenza dovrebbe essere determinata in base ai rischi identificati e "modificata secondo necessità sulla base delle conoscenze acquisite" (3.11.4.1 a).

I report di monitoraggio riassumono ciò che è stato verificato, i rilievi principali e le azioni richieste con il relativo follow-up, "incluse quelle non risolte nei report precedenti" (3.11.4.6). Il monitoraggio dovrebbe essere svolto da persone non coinvolte nella conduzione clinica dello studio presso il sito monitorato.

Annex 2: cosa si applica dal 15 gennaio 2027 e cosa no

L'Annex 2 di ICH E6(R3), dedicato agli studi clinici decentralizzati e pragmatici e ai dati real-world, è stato adottato e diventa efficace il 15 gennaio 2027. Sul monitoraggio classico dello sponsor dice quasi nulla: il termine "monitor" compare solo due volte nel testo dell'Annex 2, contro 83 occorrenze nel testo dell'Annex 1. Il suo contributo riguarda altro, l'oversight dello sperimentatore sulle attività svolte fuori dal sito, con una gamma "dalla supervisione diretta a un'oversight meno intensiva", il consenso a distanza e la raccolta dati a distanza. Chi desume dall'Annex 2 "nuove regole di monitoraggio dal 2027" legge qualcosa che non c'è.

Cosa hanno contestato le ispezioni GCP nel monitoraggio tra il 2022 e il 2024

L'unica serie di dati ufficiali sui rilievi delle ispezioni GCP proviene dai rapporti annuali del GCP Inspectors' Working Group dell'EMA. Vengono conteggiate solo le ispezioni richieste dal CHMP nella procedura centralizzata, non quelle nazionali.

Per il 2024, il rapporto registra 67 ispezioni con 335 rilievi major e critical (324 major, 11 critical). Il monitoraggio rappresenta 35 rilievi (35 major, 0 critical), la terza sottocategoria più numerosa, dopo Essential Documents (41) e Source Documentation (38), davanti a Data Management (27) e SOP (22); pari al 10,4% di tutti i rilievi major e critical dell'anno. Si ripetono quattro schemi:

• Visite di monitoraggio tardive o documentate in modo insufficiente.
• Monitoraggio non basato su un monitoring plan adeguato.
• Individuazione ed escalation insufficienti dei problemi: segnalazioni SAE tardive, documenti ISF mancanti, deviazioni dal protocollo non rilevate e valori di laboratorio non rilevati.
• Accesso insufficiente ai dati sorgente per i monitor: i CRA non disponevano di accesso diretto alle cartelle cliniche elettroniche (EHR/EMR).

Il quarto punto colpisce esattamente il punto in cui l'Annex 1, sezione 3.11.4.1 c, prevede espressamente il monitoraggio remoto tramite accesso diretto in sola lettura ai documenti sorgente: senza quell'accesso effettivamente stabilito, la verifica remota dei dati sorgente prevista dal piano non è possibile, indipendentemente da quanto sia ben documentato il monitoring plan.

Sulla responsabilità, il rapporto 2024 è inequivocabile: 9 rilievi critical su 11 (81,8%) e 168 rilievi major su 324 (51,9%) ricadono sullo sponsor, senza alcun rilievo critical a carico dello sperimentatore. Per luogo di ispezione, dei 335 rilievi 152 riguardano i siti dello sponsor (144 major, 8 critical), 165 presso i centri sperimentali (164 major, 1 critical) e 17 presso le CRO (15 major, 2 critical).

Per il 2023, il rapporto registra 67 ispezioni con 720 rilievi (36 critical, 336 major, 348 minor); il monitoraggio rappresenta 40 rilievi (15 minor, 21 major, 4 critical), quinta sottocategoria per numero totale, terza per rilievi major e critical tra le sottocategorie elencate (25 su 372, 6,7%). Esempi tipici: procedure di monitoraggio che non hanno rilevato deviazioni dal protocollo, non hanno riconciliato la contabilità dell'IMP o non hanno gestito problemi rilevati nei processi di SDV e di consenso informato; valutazioni "non rilevate dal trial monitor". 23 rilievi critical su 36 (63,9%) ricadevano sullo sponsor.

Per il 2022, il rapporto registra 36 ispezioni con 470 rilievi (17 critical, 260 major, 193 minor); il monitoraggio rappresenta 17 rilievi (5 minor, 11 major, 1 critical), ottava sottocategoria per numero totale, quinta per rilievi major e critical (12 su 277, 4,3%). Esempi: un processo di monitoraggio a distanza privo di adeguata tutela della privacy, l'assenza di un monitoring plan, nessuna prova di escalation tempestiva e nessuna prova di un "monitoraggio medico continuo ed efficace". 11 rilievi critical su 17 (64,7%) ricadevano sullo sponsor.

Il metodo di conteggio è cambiato nel 2024. In seguito a una decisione della plenaria del GCP IWG del marzo 2025, il rapporto 2024 non conteggia più i rilievi minor, per allinearsi ai requisiti di segnalazione del Clinical Trials Information System (CTIS). Le percentuali del 2024 sono quindi confrontabili solo con i dati major e critical degli anni precedenti, non con i loro totali. Su questa base omogenea, il monitoraggio è la terza sottocategoria più numerosa sia nel 2024 sia nel 2023, e la quinta nel 2022. L'affermazione secondo cui "il monitoraggio è tra le cause più frequenti di rilievi" regge per il 2024 e il 2023, mentre per il 2022 solo nel senso di "tra le cinque sottocategorie più numerose".

Cosa significa per la pratica del monitoraggio

Due linee convergono. Sul piano giuridico, l'art. 71 CTR non sposta mai la responsabilità per un monitoraggio efficace dallo sponsor, anche quando team di CRA e CRO ne svolgono l'attività. Sul piano ispettivo, in tutti e tre gli anni dei rapporti del GCP IWG la maggioranza dei rilievi critical, contati su tutte le categorie, ricadeva sullo sponsor: 64,7% (2022), 63,9% (2023) e 81,8% (2024). Il quarto rilievo, indicato nel 2024, l'assenza di accesso diretto dei CRA alle cartelle cliniche elettroniche, lo rende concreto: una modalità di monitoraggio espressamente prevista da ICH E6(R3), l'accesso remoto ai dati sorgente, regge nella pratica solo se lo sponsor la stabilisce davvero, tecnicamente e contrattualmente, prima che il monitoring plan vi si fondi.

Entourage mette a disposizione CRA per il monitoraggio on-site, remoto e basato sul rischio secondo ICH E6(R3) e mantiene documentata la sponsor oversight sui servizi di monitoraggio delegati, dalla valutazione del rischio in Clinical Monitoring al governo dei servizi delegati in CRO Support.