Medical Science Liaison prima dell'autorizzazione: dove legge e codici tracciano il confine con la pubblicità

Prima dell'autorizzazione non si può fare pubblicità a un medicinale. Si può informare, se qualcuno chiede. Tra queste due frasi sta il lavoro della Medical Science Liaison nei mesi prima del lancio, e il confine tra le due è scritto in testi più brevi della maggior parte delle SOP che li attuano.

Questo contributo mette i testi uno accanto all'altro: gli articoli 86 e 87 della direttiva 2001/83/CE, i paragrafi 1, 3a e 7 dell'Heilmittelwerbegesetz tedesco (HWG), i paragrafi 75 e 76 dell'Arzneimittelgesetz (AMG), il codice FSA per i professionisti sanitari nella versione del 20 marzo 2024, l'EFPIA Code of Practice nella versione consolidata 2026 e le regole sullo sponsor del regolamento (UE) n. 536/2014 per gli studi avviati dallo sperimentatore.

Che cosa è pubblicità: articolo 86 e paragrafo 1, comma 5, HWG

L'articolo 86, paragrafo 1, della direttiva 2001/83/CE definisce la pubblicità dei medicinali come qualsiasi azione di informazione, di ricerca della clientela o di incitamento intesa a promuovere la prescrizione, la fornitura, la vendita o il consumo di medicinali. L'elenco degli esempi include espressamente le visite di informatori scientifici alle persone autorizzate a prescrivere medicinali.

La definizione dipende dallo scopo dell'azione. Un'informazione è pubblicità se è intesa a promuovere prescrizione o consumo; non lo è se quello scopo manca. Il reparto da cui l'informazione proviene non compare nel testo. Una funzione medical affairs può quindi fare pubblicità, e una forza vendita può rispondere a una domanda.

L'articolo 86, paragrafo 2, esclude dal titolo sulla pubblicità quattro casi, tra cui «correspondence, possibly accompanied by material of a non-promotional nature, needed to answer a specific question about a particular medicinal product». Accanto stanno le informazioni concrete su modifiche delle confezioni e avvertenze sulle reazioni avverse, i cataloghi e i listini prezzi senza indicazioni sul prodotto, e le informazioni sulla salute senza alcun riferimento a un medicinale.

Il diritto tedesco riprende l'eccezione quasi alla lettera. Paragrafo 1, comma 5, HWG: la legge non si applica alla corrispondenza e ai documenti che non servono a scopi pubblicitari e che sono necessari per rispondere a una domanda precisa su un determinato medicinale. Il comma 8 esclude il riassunto delle caratteristiche del prodotto, il materiale formativo approvato e la relazione pubblica di valutazione, se trasmessi su richiesta.

L'eccezione ha tre elementi, e ciascuno è una questione di documentazione. La richiesta deve essere precisa, cioè una domanda determinata su un determinato medicinale. La risposta non può servire a uno scopo pubblicitario. E i documenti devono essere necessari a rispondere; ciò che va oltre la domanda esce dall'eccezione. La parola «non sollecitata», presente in molte SOP, nella legge non compare.

Il codice FSA per i professionisti sanitari traccia la stessa linea. Secondo il paragrafo 1, comma 3, non si applica alle informazioni non promozionali: al numero 2 la corrispondenza e i documenti che non servono a scopi pubblicitari e sono necessari a rispondere a una domanda precisa su un determinato medicinale, al numero 5 le informazioni aziendali compresi i rapporti sui programmi di ricerca e sviluppo. Il codice EFPIA esclude gli stessi casi nel proprio ambito.

Il divieto prima dell'autorizzazione: articolo 87, paragrafi 3a e 15 HWG

L'articolo 87, paragrafo 1, della direttiva obbliga gli Stati membri a vietare qualsiasi pubblicità di un medicinale per il quale non sia stata rilasciata un'autorizzazione all'immissione in commercio conforme al diritto comunitario. Il paragrafo 2 richiede che tutti gli elementi della pubblicità siano conformi al riassunto delle caratteristiche del prodotto.

Nella sentenza del 5 maggio 2011 nella causa C-249/09 (Novo Nordisk) la Corte di giustizia lo ha letto nel senso che sono vietate le affermazioni in contrasto con l'RCP, non che ogni affermazione debba esservi contenuta o esserne deducibile; le affermazioni integrative devono confermare o precisare in modo compatibile le indicazioni e rispettare l'articolo 87, paragrafo 3, e l'articolo 92, paragrafi 2 e 3.

Il paragrafo 3a HWG lo attua: è vietata la pubblicità per medicinali soggetti ad autorizzazione che non siano autorizzati o considerati autorizzati secondo il diritto dei medicinali. La seconda frase estende il divieto alla pubblicità che si riferisce a indicazioni terapeutiche o forme farmaceutiche non coperte dall'autorizzazione. Pre-lancio e off-label stanno così in un solo paragrafo.

La conseguenza giuridica sta nel paragrafo 15 HWG. Chi fa pubblicità in violazione del paragrafo 3a commette un illecito amministrativo (comma 1, n. 1); la sanzione pecuniaria secondo il comma 3 arriva fino a cinquantamila euro. La pubblicità ingannevole intenzionale secondo il paragrafo 3 è reato ai sensi del paragrafo 14, con pena detentiva fino a un anno. A ciò si aggiungono le conseguenze del diritto della concorrenza, che qui non sono il tema.

L'autoregolamentazione ripete il divieto e aggiunge un'eccezione. Paragrafo 9, comma 1, codice FSA: la pubblicità per medicinali soggetti ad autorizzazione è consentita solo se autorizzati, e la pubblicità riferita a indicazioni non coperte è vietata. Il paragrafo 9, comma 2, consente, negli eventi formativi internazionali, informazioni allo stand su medicinali non autorizzati a livello nazionale, ma solo con una dichiarazione che indichi i Paesi in cui l'autorizzazione esiste e che a livello nazionale manca.

L'articolo 1.01 del codice EFPIA lo dice in una frase: un medicinale non deve essere promosso prima del rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio che ne consente la vendita o la fornitura, né al di fuori delle indicazioni approvate. Per la MSL prima del lancio significa: tutto ciò che dice in modo proattivo su beneficio, efficacia o impiego del medicinale sperimentale va misurato sulla domanda se sia inteso a promuovere prescrizione o consumo.

Il caso difficile è la presentazione proattiva di dati non ancora pubblicati a un opinion leader. Non c'è una richiesta, quindi l'eccezione dell'articolo 86, paragrafo 2, non regge; non c'è un'autorizzazione, quindi il paragrafo 3a si applica appena la presentazione è promozionale. Ciò che resta è la prova che si trattava di scambio scientifico senza finalità di vendita, e quella prova diventa più difficile quanto più il lancio si avvicina.

Chi è Pharmaberater: paragrafi 75 e 76 AMG

L'Arzneimittelgesetz non conosce la Medical Science Liaison, ma conosce il Pharmaberater, e la definizione del paragrafo 75, comma 1, è ampia: le imprese farmaceutiche possono incaricare soltanto persone con la competenza del comma 2 di visitare, come attività principale, membri delle professioni sanitarie per informarli professionalmente sui medicinali. La norma si applica anche all'informazione telefonica.

Il testo si aggancia a tre elementi: attività principale, visita a professionisti sanitari, informazione professionale sui medicinali. Di pubblicità o vendita lì non si parla. Una MSL che visita sperimentatori e opinion leader per parlare con loro di medicinali soddisfa gli elementi secondo il testo, anche se i suoi colloqui sono impostati in modo non promozionale. Se la prassi la veda così è una questione giuridica che questo contributo non decide.

La competenza secondo il paragrafo 75, comma 2, l'hanno i farmacisti, i laureati in farmacia, chimica, biologia, medicina umana o veterinaria, gli assistenti di farmacia, gli assistenti tecnici di queste discipline e gli informatori scientifici certificati.

Il testo nomina esattamente queste cinque discipline; una laurea in fisica, biochimica o biotecnologie non vi rientra e passa solo dal paragrafo 75, comma 3, il riconoscimento da parte dell'autorità competente di una formazione almeno equivalente. Per gli incarichi interinali va verificato prima della prima visita.

Il paragrafo 76, comma 1, stabilisce due obblighi. Il Pharmaberater, nella misura in cui informa professionisti sanitari su singoli medicinali, deve presentare il riassunto delle caratteristiche del prodotto ai sensi del paragrafo 11a. E deve registrare per iscritto o in forma elettronica le comunicazioni dei professionisti sanitari su reazioni avverse, controindicazioni o altri rischi e trasmetterle al committente per iscritto o in forma elettronica.

Il secondo obbligo è il più importante per la MSL, perché vale indipendentemente dallo stato di autorizzazione. Ogni segnalazione di reazione avversa emersa in un colloquio con un KOL va registrata e trasmessa. L'articolo 93, paragrafo 3, della direttiva richiede lo stesso agli informatori scientifici verso il servizio scientifico, il paragrafo 27, comma 7, del codice FSA ai Pharmaberater verso il servizio scientifico, e l'articolo 20.01 del codice EFPIA ai Medical Sales Representatives «forthwith».

La separazione tra medical e vendite: che cosa dicono davvero i testi

Le pagine di servizio e le descrizioni di ruolo di molte aziende dicono che codice FSA e codice EFPIA richiedono la separazione della MSL dalle vendite fino alle linee di riporto e agli obiettivi. Il testo dei codici è più stretto, e chi lo conosce argomenta con più precisione davanti alla funzione compliance e in audit.

L'articolo 98, paragrafo 1, della direttiva richiede al titolare dell'autorizzazione di istituire nella propria impresa un servizio scientifico incaricato dell'informazione sui medicinali che immette in commercio. Il paragrafo 27, comma 5, del codice FSA lo attua: ogni azienda deve disporre di un servizio scientifico responsabile di tutte le informazioni sui propri medicinali, che soddisfi i requisiti del paragrafo 75, comma 2, AMG.

Una separazione esplicita delle funzioni sta nel paragrafo 27, comma 6, del codice FSA e riguarda il responsabile del reparto medico, che risponde degli studi non interventistici: in nessun caso può essere al tempo stesso responsabile delle aree marketing o vendite; deve essere garantita una separazione delle funzioni.

Il paragrafo 19, comma 2, n. 12, la integra per gli studi non interventistici: i Pharmaberater possono esservi impiegati solo a fini amministrativi, sotto la supervisione del responsabile del reparto medico, e il loro impiego non può essere collegato ad attività pubblicitarie per medicinali. Di MSL, delle loro linee di riporto o della loro retribuzione il codice non parla in alcun punto.

Il codice EFPIA richiede all'articolo 20.01 un servizio scientifico incaricato dell'informazione sui medicinali dell'azienda e dell'approvazione e supervisione degli studi non interventistici, con un medico o un farmacista che approva il materiale promozionale prima della diffusione. I termini «Medical Science Liaison» e «MSL» non compaiono in nessun punto del codice; il codice conosce i Medical Sales Representatives e il personale dell'azienda in generale.

La Section 18.02 traccia per gli studi non interventistici la stessa linea del paragrafo 19, comma 2, n. 12, FSA: i Medical Sales Representatives possono partecipare solo «in an administrative capacity», sotto la supervisione del servizio scientifico, e «such involvement must not be linked to the Promotion of any Medicinal Product». Una regola sul responsabile del reparto medico come il paragrafo 27, comma 6, FSA nel codice EFPIA non esiste.

Per l'organizzazione ne segue: entrambi i codici prescrivono il servizio scientifico e tengono l'impiego dei rappresentanti negli studi separato dalla promozione; la separazione delle funzioni al vertice del reparto medico la richiede solo il codice FSA.

Che le MSL non siano misurate su obiettivi di vendita e non riportino alle vendite è la via con cui le aziende dimostrano che i loro colloqui non sono pubblicità ai sensi dell'articolo 86. È uno standard di prassi con buone ragioni, ma non una riga di codice che si possa citare.

Advisory board e contratti di consulenza: paragrafo 18 FSA e articolo 15 EFPIA

Gli advisory board sono il punto in cui consulenza scientifica e vantaggio illecito stanno più vicini. Il paragrafo 7, comma 1, HWG vieta di offrire, concedere o, come membro delle categorie professionali, accettare regali e altri omaggi promozionali, con eccezioni strettamente definite.

Se un compenso per la consulenza scientifica rientri in quelle eccezioni, il paragrafo 7 HWG non lo dice espressamente; i codici richiedono una prestazione scientifica o professionale effettivamente resa e un compenso proporzionato (paragrafo 18, comma 1, n. 2 e 6, codice FSA, articolo 15.02 codice EFPIA) e dicono come dimostrarlo.

Il paragrafo 18, comma 1, del codice FSA consente prestazioni retribuite di professionisti sanitari, tra cui consulenza e partecipazione a riunioni di comitati consultivi, solo allo scopo di sostenere l'assistenza sanitaria, la ricerca o la formazione. Da qui dipendono sette criteri, e ciascuno è un documento nel fascicolo dell'advisory board.

Il contratto va concluso per iscritto prima dell'inizio delle prestazioni e indica prestazione e compenso (n. 1). Prima della conclusione l'azienda deve aver accertato e documentato un bisogno legittimo delle prestazioni; la prestazione deve essere un'attività scientifica o professionale per l'azienda, che il codice chiama divieto di contratti fittizi (n. 2). La selezione segue il bisogno ed è fatta da collaboratori con la competenza necessaria (n. 3).

Il numero dei consulenti e l'entità della prestazione non possono superare la misura ragionevolmente necessaria per i compiti previsti (n. 4). Il rapporto contrattuale e le prestazioni rese vanno documentati, i documenti essenziali conservati per almeno un anno dopo la fine del contratto, e le prestazioni vanno utilizzate in modo adeguato (n. 5). Un verbale che nessuno legge non soddisfa quest'ultima mezza frase.

Il compenso può consistere solo in denaro e deve essere proporzionato alla prestazione; come riferimento il codice indica il tariffario medico tedesco, le tariffe orarie sono ammesse, le spese rimborsabili (n. 6). Il contratto non può essere concluso per influenzare decisioni terapeutiche, prescrittive o di acquisto né per meri scopi pubblicitari, e ciò vale espressamente anche per gli studi clinici e gli studi osservazionali (n. 7).

L'articolo 15.02 del codice EFPIA contiene gli stessi criteri in inglese e aggiunge la formula su cui i compensi vengono misurati in audit: il compenso deve essere «reasonable» e riflettere «the fair market value of the services provided», e «token consultancy arrangements must not be used to justify compensating the HCPs». Secondo l'articolo 23.03 i compensi ai singoli professionisti sanitari vengono pubblicati individualmente sotto «Fees for Service and Consultancy», separati dalle spese.

Due regole accessorie del paragrafo 18 incidono sul lavoro quotidiano della MSL. Secondo il comma 2 i partner contrattuali devono indicare la loro attività per l'azienda in pubblicazioni e relazioni quando l'oggetto riguarda l'azienda. Secondo il comma 5 non può essere corrisposto alcun compenso per la disponibilità a ricevere un Pharmaberater o un consulente per dispositivi medici; un compenso per il colloquio in sé è così escluso.

Studi avviati dallo sperimentatore: chi è lo sponsor

Se l'azienda sostiene uno studio che uno sperimentatore ha avviato in autonomia, i ruoli li decide il regolamento (UE) n. 536/2014. L'articolo 2, paragrafo 2, punto 14, definisce lo sponsor come la persona, società, istituzione od organismo che si assume la responsabilità di avviare, gestire e finanziare la sperimentazione clinica; il punto 15 definisce lo sperimentatore come la persona responsabile della conduzione in un sito di sperimentazione.

L'articolo 71 dice che una sperimentazione può avere uno o più sponsor, che lo sponsor può delegare compiti con contratto scritto «without prejudice to the responsibility of the sponsor», e che «the investigator and the sponsor may be the same person».

Nello studio avviato dallo sperimentatore il ruolo di sponsor spetta allo sperimentatore o, poiché l'articolo 2, paragrafo 2, punto 14, nomina anche istituzioni e organismi, alla sua istituzione, con tutti gli obblighi del capo; l'azienda è un terzo che fornisce il medicinale sperimentale o i fondi.

L'articolo 72 regola il caso in cui l'azienda fa di più. Se una sperimentazione ha più sponsor, tutti portano tutti gli obblighi dello sponsor, «unless the sponsors decide otherwise in a written contract setting out their respective responsibilities. Where the contract does not specify to which sponsor a given responsibility is attributed, that responsibility shall lie with all sponsors.» Ciò che il contratto non attribuisce resta quindi a tutti.

Per la funzione MSL che riceve e valuta proposte di IIT ne seguono due domande prima di ogni impegno di sostegno. L'azienda assume la responsabilità di avvio, gestione o finanziamento nel senso di diventare sponsor o co-sponsor? E il contratto indica quali obblighi restano allo sperimentatore, quali li assume l'azienda e come circolano le informazioni di sicurezza? Senza questa attribuzione vale la seconda frase dell'articolo 72, paragrafo 1.

Accanto resta il paragrafo 18, comma 1, n. 7, del codice FSA: il contratto non può essere concluso per scopi pubblicitari, e ciò vale anche per gli studi clinici e gli studi osservazionali nonché per tutti gli altri studi o raccolte di dati. Una IIT la cui domanda di ricerca nessuno in azienda sa motivare scientificamente è attaccabile in base a quella frase, comunque sia distribuito il ruolo di sponsor.

Che cosa deve contenere il fascicolo per ogni interazione

Dai testi letti risulta che cosa va registrato per ogni colloquio, se l'eccezione dell'articolo 86, paragrafo 2, e del paragrafo 1, comma 5, HWG deve reggere. Primo, la richiesta stessa: chi ha posto quando quale domanda precisa su quale medicinale. Secondo, la risposta e i documenti, limitati a ciò che era necessario per rispondere. Terzo, la presentazione del riassunto delle caratteristiche del prodotto secondo il paragrafo 76, comma 1, nella misura in cui si è informato su un medicinale autorizzato.

Quarto, ogni comunicazione su reazioni avverse, controindicazioni o altri rischi, con la prova della trasmissione al servizio scientifico. Quinto, per gli advisory board le sette evidenze del paragrafo 18, comma 1: accertamento del bisogno, motivazione della selezione, contratto prima dell'inizio, numero dei partecipanti, calcolo del compenso, verbale e suo utilizzo, disponibili per almeno un anno dopo la fine del contratto. Sesto, per gli studi avviati dallo sperimentatore il contratto con l'attribuzione degli obblighi di sponsor.

Questo fascicolo non è fine a se stesso. È l'unica prova che un'informazione data prima dell'autorizzazione era una risposta e non pubblicità, e non nasce a posteriori. Chi imposta la funzione MSL stabilisce quindi prima come appare la nota sulla richiesta e dove va la segnalazione di reazione avversa, e solo dopo quali opinion leader visitare.