Validazione del processo: cosa dicono davvero Annex 15, FDA e ICH Q7 sul numero di lotti

Alla domanda su quanti lotti servano per validare un processo di fabbricazione, in audit e ispezioni la risposta è quasi sempre la stessa: tre. Chi apre i quattro testi che disciplinano davvero la questione trova quattro affermazioni diverse. L'Annex 15 di EudraLex volume 4 indica tre lotti consecutivi come generalmente accettabili e richiede la giustificazione di qualsiasi numero. L'ICH Q7 indica tre lotti come riferimento per le sostanze attive. La linea guida EMA sulla validazione del processo richiede i dati di almeno tre lotti su scala industriale, salvo diversa giustificazione, solo dove il dossier di autorizzazione necessita di dati su scala industriale, per esempio per i biologici e i processi non standard; di regola bastano lotti pilota e uno schema di validazione da eseguire poi su scala industriale. E la guidance FDA Process Validation del gennaio 2011 non indica alcun numero. Chi tiene distinte queste quattro affermazioni arriva più rapidamente a un risultato solido nelle discussioni su validation master plan, protocollo PPQ e numero di lotti.

Annex 15: la giustificazione precede il numero

L'Annex 15 nella versione vigente risale al marzo 2015 ed è in vigore dal 1° ottobre 2015. La sua base giuridica è l'art. 47 della direttiva 2001/83/CE; descrive "the principles of qualification and validation which are applicable to the facilities, equipment, utilities and processes" e può servire per le sostanze attive come guida integrativa facoltativa, senza introdurre requisiti aggiuntivi rispetto alla parte II della guida GMP UE. Il principio è un obbligo GMP lungo il ciclo di vita: "It is a GMP requirement that manufacturers control the critical aspects of their particular operations through qualification and validation over the life cycle of the product and process."

Sul numero di lotti l'Annex dice due cose che vanno lette insieme. Punto 5.19: "Each manufacturer must determine and justify the number of batches necessary to demonstrate a high level of assurance that the process is capable of consistently delivering quality product." Punto 5.20: "Without prejudice to 5.19, it is generally considered acceptable that a minimum of three consecutive batches manufactured under routine conditions could constitute a validation of the process." Un numero diverso di lotti può essere giustificato e i dati di tre lotti possono dover essere integrati con quelli della verifica continua del processo. L'ordine dei due punti è il contenuto vero: l'obbligo di giustificazione viene prima, e tre è il caso standard che il testo stesso propone. Chi produce tre lotti rientra in quanto atteso; chi ne produce due o cinque ha bisogno di una derivazione documentata. E anche chi ne produce tre dovrebbe annotare nel validation master plan perché tre bastano in quel caso.

Le condizioni per questi lotti stanno accanto: i lotti di validazione "should be the same size as the intended commercial scale batches" (5.8), le apparecchiature impiegate sono qualificate e i metodi analitici validati (5.9). Quali parametri di processo e attributi di qualità siano critici deve essere giustificato e documentato in anticipo, tenendo conto dei risultati della valutazione dei rischi (5.7). Il protocollo "defines the critical process parameters (CPP), critical quality attributes (CQA) and the associated acceptance criteria which should be based on development data or documented process knowledge" (5.21).

Quattro testi, tre numeri e uno spazio vuoto

Lo spazio vuoto nel testo FDA è voluto. La guidance definisce la validazione del processo come "the collection and evaluation of data, from the process design stage through commercial production, which establishes scientific evidence that a process is capable of consistently delivering quality product" e raccomanda "objective measures (e.g., statistical metrics) wherever feasible and meaningful". La base giuridica è la Section 501(a)(2)(B) del FD&C Act insieme al 21 CFR 211.100(a), che la guidance definisce "the foundation for process validation", e al 211.110(a), che richiede di validare le prestazioni dei processi di fabbricazione che possono causare variabilità. La linea guida EMA, a sua volta, disciplina solo i dati da presentare nel dossier di autorizzazione; il punto 5.2.1 dell'Annex 15 chiarisce che i requisiti GMP per la validazione del processo continuano per l'intera durata di vita del processo. Per un fabbricante con autorizzazione UE e ispezioni FDA valgono tutte e tre le affermazioni contemporaneamente, e non si contraddicono: tre lotti sono il caso standard nell'UE, l'Annex 15 richiede la giustificazione di qualsiasi numero, e la FDA si aspetta che questa giustificazione sia condotta in termini statistici.

PQ non è la stessa PQ

Un secondo punto su cui i dialoghi tra team di formazione europea e statunitense regolarmente si fraintendono è l'abbreviazione PQ. Nell'Annex 15 le fasi di qualifica si chiamano URS, DQ, FAT/SAT, IQ, OQ e PQ (da 3.2 a 3.14); IQ, OQ e PQ sono quindi la fine della catena, non la catena intera. La IQ comprende tra l'altro la verifica dell'installazione rispetto a disegni e specifiche, la taratura e i materiali di costruzione (3.9). La OQ comprende "tests to confirm upper and lower operating limits, and/or 'worst case' conditions" (3.11); IQ e OQ possono essere combinate in una IOQ (3.10). La PQ segue di norma il completamento positivo di IQ e OQ, ma "in some cases" può essere eseguita insieme alla OQ o alla validazione del processo (3.13), con dimensioni di lotto worst case e una frequenza di campionamento giustificata (3.14). Il glossario definisce la PQ come "The documented verification that systems and equipment can perform effectively and reproducibly based on the approved process method and product specification". Nell'Annex 15, PQ significa l'apparecchiatura.

Nella guidance FDA, PQ è un'altra cosa: l'abbreviazione dell'intera fase 2, Process Qualification. "During the process qualification (PQ) stage of process validation" si svolgono due elementi: "(1) design of the facility and qualification of the equipment and utilities and (2) process performance qualification (PPQ)". La PPQ è dunque il secondo elemento della fase 2, e "A manufacturer must successfully complete PPQ before commencing commercial distribution of the drug product". Un validation master plan che scrive "PQ" senza precisazioni intende l'apparecchiatura secondo l'Annex 15 e la fase di processo secondo il modello FDA. Le tre fasi della guidance si chiamano Stage 1 Process Design, Stage 2 Process Qualification e Stage 3 Continued Process Verification.

L'Annex 15 definisce la validazione del processo come "The documented evidence that the process, operated within established parameters, can perform effectively and reproducibly to produce a medicinal product meeting its predetermined specifications and quality attributes." È l'affermazione verso cui convergono tutte le fasi.

I criteri di accettazione sono fissati prima del primo lotto

L'insidia che entrambi i quadri normativi affrontano esplicitamente riguarda l'ordine tra criterio e risultato più che il numero di lotti. L'Annex 15 richiede che i protocolli definiscano "the critical systems, attributes and parameters and the associated acceptance criteria" (2.4). Qualsiasi modifica significativa del protocollo approvato durante l'esecuzione, "e.g. acceptance criteria, operating parameters etc., should be documented as a deviation and be scientifically justified" (2.7). I risultati fuori dai criteri di accettazione predefiniti sono deviazioni e devono essere indagati a fondo (2.8); una modifica successiva dei criteri di accettazione deve essere giustificata scientificamente (2.9). Derivare i criteri di accettazione dai dati della PQ è quindi un errore documentato nel testo stesso.

La guidance FDA dice lo stesso per il protocollo PPQ. Questo indica le condizioni di fabbricazione, i dati da raccogliere, le prove e i criteri di accettazione "for each significant processing step", il piano di campionamento, i metodi statistici per la variabilità intra-lotto e inter-lotto e la gestione delle deviazioni; i dati non possono essere esclusi dalla valutazione PPQ senza una giustificazione documentata e scientificamente fondata. Il protocollo è approvato dalle funzioni competenti e dalla quality unit prima dell'esecuzione, e gli scostamenti dal protocollo "must be justified and approved … before implementation (§ 211.100)".

La validazione non finisce con il rapporto

Entrambi i quadri normativi conoscono una terza fase, ed entrambi intendono con essa un programma, non un documento. L'Annex 15 conosce tre vie per la validazione del processo: l'approccio tradizionale, la continuous process verification come alternativa per i prodotti sviluppati secondo i principi del quality by design (5.23, con strategia di controllo su base scientifica, PAT e controllo statistico multivariato come strumenti, 5.24) e l'approccio ibrido, che presuppone "a substantial amount of product and process knowledge" (5.26). La ongoing process verification dei punti da 5.28 a 5.32 vale per tutte e tre le vie: sotto protocollo approvato, con rapporto, con "statistical tools … where appropriate", documentata nel product quality review (5.32). Il glossario equipara i termini: "Ongoing Process Verification (also known as continued process verification)".

La FDA chiama la sua fase 3 Continued Process Verification e la lega al 21 CFR 211.180(e): "An ongoing program to collect and analyze product and process data that relate to product quality must be established". I dati "should be statistically trended and reviewed by trained personnel"; la guidance raccomanda di coinvolgere uno statistico o una persona formata nel controllo statistico di processo nel piano di raccolta dati e nei metodi. Il monitoraggio parte al livello della PPQ, "until sufficient data are available to generate significant variability estimates", e viene poi "adjusted to a statistically appropriate and representative level". Un programma CPV tenuto come documento di chiusura della validazione manca entrambi i testi.

Retrospettiva, concorrente e il confine tra GMP UE e ICH Q7

Chi valida "secondo le GMP UE e l'ICH Q7" deve tenere distinti i due testi su un punto. L'Annex 15 dichiara due volte, nella parte generale e al punto 5.3, che la validazione retrospettiva è "no longer considered an acceptable approach". L'ICH Q7 conosce invece tre approcci nella sezione 12.4: quello prospettico come "the preferred approach" (12.41), quello concorrente per lotti di API pochi o rari o dopo la modifica di un processo validato (12.43) e quello retrospettivo come eccezione "for well established processes" a quattro condizioni (12.44), con di norma da dieci a trenta lotti consecutivi (12.50). Per i prodotti finiti sotto GMP UE la via retrospettiva è chiusa; per i processi consolidati di sostanze attive l'ICH Q7 la tiene aperta come eccezione.

La validazione concorrente, cioè il rilascio dei lotti di validazione prima della conclusione del programma di validazione, è ammessa dall'Annex 15 solo "in exceptional circumstances, where there is a strong benefit-risk ratio for the patient", giustificata, documentata nel validation master plan e approvata (5.16); risultato e conclusione devono essere "formally documented and available to the Qualified Person prior to certification of the batch" (5.17). La FDA formula in modo più stretto: il concurrent release dei lotti PPQ "will be used rarely", per prodotti fabbricati raramente come farmaci orfani, radiofarmaci o farmaci a breve emivita e per farmaci necessari dal punto di vista medico in carenza di fornitura, in accordo con l'autorità; le conclusioni sul processo sono ammesse solo dopo la valutazione completa della PPQ.

Modifiche, riqualifica e la domanda sulla rivalidazione

Lo stato validato è un'affermazione su un processo definito, non una condizione permanente. L'Annex 15 richiede procedure scritte per le modifiche a materie prime, processo, apparecchiature, locali, dimensione del lotto, design space "or any other change … that may affect product quality or reproducibility" (11.2). Il quality risk management valuta l'impatto, tra l'altro, su "validation, regulatory status" e pianifica "any necessary process validation, verification or requalification efforts" (11.4); dopo l'attuazione viene valutata l'efficacia della modifica (11.7). Le apparecchiature vengono riqualificate "at an appropriate frequency", e il periodo deve essere giustificato (4.1, 4.2). Una modifica di processo senza impact assessment documentato viola quindi il punto 11.4, anche se il rapporto di validazione originario è impeccabile.

L'ICH Q7 pone qui un contrappeso spesso trascurato: senza modifiche significative e con una coerenza confermata del processo, "there is normally no need for revalidation" (12.60). La rivalidazione è dunque la conseguenza di una modifica o di un trend, non un evento di calendario. Il validation master plan secondo i punti 1.4 e 1.5 dell'Annex 15 fissa proprio questa strategia, inclusi riqualifica, change control e gestione delle deviazioni; il quality risk management viene ripetuto quando emergono nuove conoscenze (1.7). Per i fabbricanti di dispositivi medici si aggiunge la validazione dei processi secondo il punto 7.5.6 della ISO 13485:2016; la EN ISO 13485:2016 con le modifiche AC:2018 e A11:2021 è armonizzata ai sensi del MDR.

Cosa ne deriva per la pratica

Dai testi derivano direttamente cinque punti di verifica. Primo: il validation master plan indica il numero di lotti e lo giustifica, anche quando è tre (Annex 15, punti 5.19 e 5.20). Secondo: i termini PQ e PPQ sono definiti nel piano, così che un lettore con formazione FDA e uno con formazione UE leggano la stessa cosa. Terzo: CPP, CQA e criteri di accettazione stanno nel protocollo approvato prima che parta il primo lotto di validazione, e ogni modifica successiva è una deviazione documentata (da 2.7 a 2.9, 5.21; FDA IV.C.3). Quarto: la verifica continua del processo è un programma con protocollo, valutazione statistica e rapporto nel product quality review, non un documento di chiusura (da 5.28 a 5.32; FDA IV.D). Quinto: ogni modifica passa dal change control con valutazione dello stato validato (11.4), e la rivalidazione deriva da una modifica o da un trend, non dal calendario (ICH Q7 12.60).

Entourage accompagna strategia di validazione, protocolli IQ/OQ/PQ e l'impostazione della verifica continua del processo nella Validazione del Processo e, per nuove costruzioni e ristrutturazioni, la qualifica preliminare di impianti e utilities nella Qualifica GMP degli Impianti & CQV.