Verifica e convalida: cosa richiedono come evidenza l'allegato II, punto 6, dell'MDR, il punto 7.3 della ISO 13485 e la QMSR dal 2 febbraio 2026

Chi costruisce un'evidenza di verifica e convalida per un dispositivo medico o per un processo GMP lavora contro tre testi che contano in modo diverso. L'MDR dice cosa deve contenere la documentazione tecnica. La ISO 13485:2016 dice quali fasi deve prevedere il sistema qualità e dà loro un numero. La QMSR della FDA dice dal 2 febbraio 2026 che proprio questa norma è diritto vincolante negli Stati Uniti, e ha eliminato la propria versione dei requisiti. Per i produttori di medicinali si aggiunge l'Annex 15 della guida GMP dell'UE. Questo articolo mette i testi uno accanto all'altro e indica per ogni obbligo il riferimento.

Cosa vuole vedere l'MDR nella documentazione tecnica

Due punti dell'allegato II portano l'evidenza di V&V. Il punto 4 richiede, per ogni requisito generale di sicurezza e prestazione applicabile, «una giustificazione, convalida e verifica delle soluzioni adottate per soddisfare detti requisiti» e, alla lettera d), «l'individuazione precisa dei documenti controllati» che dimostrano la conformità, con «un rinvio al punto in cui tali elementi di prova si trovano all'interno della documentazione tecnica completa». È la tracciabilità che un organismo notificato verifica: dal requisito, attraverso il metodo, al documento controllato e alla sua collocazione.

Il punto 6 si intitola «Verifica e convalida del prodotto» e richiede «i risultati e le analisi critiche di tutte le verifiche e di tutti i test di convalida e/o di studi». Il punto 6.1, lettera b), ne indica il contenuto: «informazioni dettagliate concernenti la progettazione dei test, il protocollo di test completo o il protocollo di studio, metodi di analisi dei dati», in particolare sulla biocompatibilità «compresa l'individuazione di tutti i materiali a contatto diretto o indiretto con il paziente o l'utilizzatore», sulla caratterizzazione fisica, chimica e microbiologica, sulla sicurezza elettrica e la compatibilità elettromagnetica, sulla stabilità compresa la durata di vita, sulle prestazioni e la sicurezza. Per il software il requisito è il più dettagliato: la «prova della convalida del software utilizzato nel dispositivo finito», con i risultati di tutti i test «effettuati sia internamente che nell'ambiente, simulato o effettivo, dell'utilizzatore prima del rilascio finale», su tutte le configurazioni hardware e i sistemi operativi. Chi non effettua nuovi test ha bisogno di una motivazione nella documentazione; l'MDR porta come esempio i test di biocompatibilità su materiali identici di una versione precedente del dispositivo.

Si aggiungono l'allegato I, punto 17.2, che per il software richiede di tenere conto dei principi del ciclo di vita del software e «della gestione del rischio, compresa la sicurezza delle informazioni, della verifica e della convalida», e l'allegato II, punto 6.2, lettera e), che per i dispositivi sterili richiede le relazioni di convalida su confezionamento, sterilizzazione e mantenimento della sterilità, con i test del carico microbico, i test dei pirogeni e, se del caso, dei residui di sterilizzante. L'IVDR porta nel suo allegato II, punto 6, la stessa intestazione, articolata per tipi di campione, accuratezza, sensibilità e specificità analitica.

Sul versante del sistema di gestione della qualità, l'allegato IX, punto 2.2, lettera c), richiede una descrizione delle procedure e delle tecniche per monitorare, verificare, convalidare e controllare la progettazione dei dispositivi insieme ai dati e alle registrazioni che ne derivano, la lettera d) le tecniche di fabbricazione, in particolare per la sterilizzazione, e la lettera e) le prove da eseguire prima, durante e dopo la fabbricazione, con apparecchiature di prova tarate in modo adeguatamente rintracciabile.

Cosa numera la ISO 13485:2016

La norma non è liberamente accessibile, la sua struttura sì. L'indice della DIN EN ISO 13485:2021-12 elenca sotto il 7.3, la progettazione e lo sviluppo, i punti 7.3.3 sugli elementi in ingresso, 7.3.4 sui risultati, 7.3.6 sulla verifica, 7.3.7 sulla convalida e 7.3.10 sui file della progettazione e dello sviluppo; sotto il 7.5 sta il 7.5.6 sulla convalida dei processi di produzione ed erogazione di servizi, sotto il 4.2 il punto 4.2.3 sul file del dispositivo medico (in inglese, rispettivamente: design and development verification, design and development validation, validation of processes for production and service provision, medical device file).

La struttura porta due affermazioni che devono ritrovarsi in un piano di V&V. Verifica e convalida sono punti distinti con un proprio numero; un piano che prevede una sola delle due fasi si discosta dalla struttura della norma prima ancora che ne sia letta una riga. E la convalida di processo ha nel 7.5.6 una collocazione propria, separata dalla progettazione, così come l'MDR nell'allegato IX, punto 2.2, separa la progettazione del dispositivo alla lettera c) dalle tecniche di fabbricazione alla lettera d).

Cosa fa di diverso la QMSR dal 2 febbraio 2026

Dal 2 febbraio 2026 il 21 CFR Part 820 porta il titolo Quality Management System Regulation. Il § 820.7 incorpora per rinvio due documenti: la ISO 9000:2015(E), punto 3, per i termini del § 820.3, e la ISO 13485:2016(E) per i §§ 820.1, 820.3, 820.10, 820.35 e 820.45. Il § 820.10(a) esige un QMS documentato che soddisfi «the applicable requirements of ISO 13485»; la lettera (c) richiede ai fabbricanti dei dispositivi delle classi II e III e dei dispositivi di classe I elencati, tra cui tutti i «Devices automated with computer software», il rispetto di «Design and Development, Clause 7.3 and its Subclauses in ISO 13485». Il § 820.1(b) stabilisce che in caso di conflitto tra un punto della ISO 13485 e il Federal Food, Drug, and Cosmetic Act prevale la legge, e il § 820.10(e) indica la conseguenza di una violazione: il dispositivo è «adulterated» ai sensi della section 501(h).

Per l'evidenza di V&V questo significa tre cose. Le precedenti sezioni della QSR in cui design verification, design validation e process validation stavano con definizioni proprie, i vecchi §§ 820.30 e 820.75, sono superate; la QMSR indica i §§ da 820.20 a 820.30 e il § 820.40 come «Reserved», e le Subparts da C a O sono vuote. I termini design history file, device master record e device history record non sono più termini della QMSR; il § 820.3(b) parla di «medical device file (MDF)», e secondo la risposta FDA riportata nel registro le registrazioni anteriori al 2 febbraio 2026 non devono eliminare i vecchi termini. E ciò che la QMSR richiede oltre la norma sta nel § 820.35 per le registrazioni, per esempio la UDI per ogni dispositivo o lotto, e nel § 820.45 per etichettatura e confezionamento, da esaminare «for accuracy prior to release or storage». Un piano di V&V per un dispositivo con mercato statunitense cita quindi gli stessi numeri di un piano per l'UE: 7.3.6, 7.3.7 e 7.5.6.

Cosa richiede l'Annex 15 per i processi

L'Annex 15 è in vigore nella versione rivista dal 1° ottobre 2015. La sua sezione General richiede che estensione e profondità di qualifica e convalida siano «based on a justified and documented risk assessment», e sulla convalida retrospettiva dice: «Retrospective validation is no longer considered an acceptable approach.» I punti 1.4 e 1.5 richiedono un validation master plan con politica, ruoli, stato di tutti gli impianti e i processi, change control, «Guidance on developing acceptance criteria» e la strategia compresa la riqualifica.

Il punto 3 descrive le fasi di qualifica: la user requirements specification come «point of reference throughout the validation life cycle», la design qualification con verifica della URS, FAT e SAT, la installation qualification con controlli rispetto a disegni e specifiche, taratura e materiali di costruzione, la operational qualification con prove dei limiti operativi «and/or 'worst case' conditions» e la performance qualification con materiali di produzione «with worst case batch sizes» sull'intervallo operativo del processo. Il punto 5 disciplina la convalida di processo: secondo il 5.3 prospettica «wherever possible» prima della certificazione del prodotto, secondo il 5.7 con una base documentata del perché un parametro o un attributo sia critico. Il 5.19 lascia il numero di lotti al fabbricante, che lo determina e lo motiva secondo la gestione del rischio di qualità; il 5.20 indica «a minimum of three consecutive batches manufactured under routine conditions» come generalmente accettabile. Il 5.22 definisce il contenuto del protocollo, dai parametri di processo e attributi di qualità critici con i criteri di accettazione ai metodi analitici con la loro convalida, ai controlli in process e al piano di campionamento. I punti da 5.28 a 5.32 richiedono la verifica continua del processo per tutto il ciclo di vita, e il punto 11.4 la valutazione di ogni modifica pianificata per il suo impatto su «validation, regulatory status, calibration, maintenance»; tale valutazione serve «to plan for any necessary process validation, verification or requalification efforts».

Cosa ne segue per la pratica

Quattro punti decidono se l'evidenza regge. Primo, la forma della documentazione tecnica: l'allegato II, punto 4, lettera d), richiede il rinvio per ogni requisito al documento controllato e alla sua collocazione, il punto 6.1, lettera b), i protocolli completi e il metodo di analisi dei dati; un rapporto che riassume solo i risultati non soddisfa nessuno dei due. Secondo, la struttura del piano: verifica secondo il 7.3.6 rispetto agli elementi in ingresso del 7.3.3, convalida secondo il 7.3.7 rispetto alla destinazione d'uso, convalida di processo secondo il 7.5.6 per i processi i cui risultati non possono essere, o non sono, verificati mediante successivi monitoraggi o misurazioni. Terzo, le basi giuridiche nel piano: dove sono ancora citati il 21 CFR 820.30 o l'820.75, vanno applicati i requisiti QMSR di volta in volta vigenti e i punti corrispondenti della ISO 13485: il § 820.10(c) in combinazione con il punto 7.3 per i design control e il § 820.10(a) in combinazione con il punto 7.5.6 per la convalida di processo. Quarto, la logica dei lotti: il numero di lotti di convalida è secondo il punto 5.19 dell'Annex 15 una decisione motivata, tre è il limite inferiore dell'usuale, e la motivazione sta nel protocollo prima che parta il primo lotto.

Entourage redige master plan di V&V, protocolli di verifica e convalida con tracciabilità completa e convalide di processo con IQ, OQ e PQ nella Verifica e Validazione e costruisce i file della progettazione secondo il punto 7.3 della ISO 13485 nei Design Controls.